Corre el año 1566. Creta ha sido ocupada por los venecianos. Tras huir de la isla a causa de una matanza de sublevados cretenses, el pintor Domenicos Theotocopoulos "El Greco" (Nick Ashdon) llega a Venecia siguiendo a su amante, Francesca da Rimi (Dimitra Matsouka), hija del gobernador veneciano en Creta. Allí encontrará trabajo en el estudio de Tiziano, donde pronto destacará sobre el resto de artistas y será descubierto por un cazatalentos del gobierno de Felipe II. También en Venecia trabará amistad con Niño de Guevara (Juan Diego Botto), un sacerdote español, con el que mantendrá una extraña relación. En Madrid se enamora de Jerónima de las Cuevas, hija de un noble militar, con quien convive y con quien tiene un hijo. Se establecen en Toledo, donde el pintor conoce un éxito fulgurante, codeándose con las más altas esferas políticas y religiosas. En esa misma ciudad se reencuentra, años después, con su amigo Guevara, ahora convertido en Gran Inquisidor. Sintiendo una profunda repulsa por los actos cometidos por la Santa Inquisición, El Greco, fiel a sus principios, no duda en tomar partido en contra de ella, ganándose la animadversión del propio Niño de Guevara. Después de ayudar a liberar a algunas de sus víctimas y de pintar un retrato del Inquisidor donde lo muestra como un ser despreciable y cruel, El Greco será juzgado por herejía. La clave de su liberación o de su condena está en manos de su mayor enemigo: el Niño de Guevara.