Un mercenario a sueldo mexicano con gran experiencia en sus espaldas llamado Machete (Danny Trejo) es contratado por un grupo de mafiosos para asesinar al senador McLaughlin (Robert De Niro). Pero justo cuando está a punto de cumplir su misión, Machete recibe un disparo. Sobrevive de milagro. Sabedor de que le han tendido una trampa, busca refugio con la ayuda de un sacerdote (Cheech Marin). Entonces planeará su venganza en compañía de dos mujeres de armas tomar: Luz y April (Michelle Rodríguez y Lindsay Lohan). Pero otra chica, la sexy Sartana (Jessica Alba), sigue sus pasos con intenciones bien diferentes.