En el año 1752, Joshua y Naomi Collins junto con su hijo Barnabas zarpan de Liverpool, Inglaterra para comenzar una nueva vida en los Estados Unidos. pero incluso todo un océano no es suficiente para escapar de la misteriosa maldición que les acosa. Han pasado dos décadas, y Barnabas (Johnny Depp) tiene el mundo a sus pies, o al menos la ciudad de Collinsport, Maine. Barnabas es rico, poderoso y un playboy empedernido... hasta que comete el grave error de romper el corazón de Angelique Brouchard (Eva Green). Una bruja en todos los sentidos de la palabra, Angelique le condena a un destino peor que la muerte, convirtiéndolo en un vampiro y enterrándolo vivo.
Dos siglos más tarde, Barnabas es liberado inesperadamente de su tumba y emerge en un mundo totalmente cambiado en 1972. Él vuelve a Collinwood Manor y encuentra que sus bienes han desaparecido y está en la ruina. A los demás miembros de la familia Collins les ha ido mejor, si bien cada uno alberga sus propios secretos. Ahora son Matriarch Elizabeth Collins Stoddard (Michelle Pfeiffer) como psiquiatra y la Dra. Julia Hoffman (Helena Bonham Carter) quienes ayudan en los problemas familiares.
En la casa también residen el hermano de Elizabeth, Roger Collins (Jonny Lee Miller); su rebelde hija adolescente Carolyn Stoddard (Chloe Moretz); y un niño de 10 años hiijo de Roger llamado David Collins (Gulliver McGrath). Pero el misterio se extiende más allá de la familia, ya que en medio también están un criado, Willie Loomis (Jackie Earle Haley) y una niñera llamada Victoria Winters (Bella Heathcote).